Уровень билирубина сыворотка

Уровень билирубина сыворотка

The Bilirubin Level is Negatively Correlated with the Incidence of Hypertension in Normotensive Korean Population
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2633203/

Известно, что реактивные виды кислорода являются важным фактором в патогенезе гипертонии. Билирубин, один из метаболитов гема, деградированного гемоксигеназой, является мощным антиоксидантом. Мы проверили влияние уровня билирубина в сыворотке на частоту гипертензии у нормотензивных субъектов. Мы сгруппировали 1208 нормотензивных субъектов по критерию наивысшей квинтильной ценности билирубина в сыворотке, 1,1 мг / дл. Частота гипертонии была выше в группе 1 с билирубином менее 1,1 мг / дл, чем в группе 2 с билирубином 1,1 мг / дл или более (186/908 против 43/300, p = 0,018). Относительный риск гипертонии составил 0,71 (95% доверительный интервал 0,51-0,99), р = 0,048 в группе 2 по сравнению с группой 1 по модели пропорциональной опасности Кокса. Среди групп, стратифицированных по признаку пола, курения и статуса функции печени, группа 2 показала более низкий риск гипертонии у женщин и у некурящих. В заключение, умеренное увеличение в физиологическом диапазоне концентрации билирубина в сыворотке было отрицательно коррелировано с частотой гипертензии. Влияние билирубина на развитие гипертонии было более очевидным у женщин и у некурящих.

Хем-оксигеназа (HO) представляет собой фермент, ограничивающий скорость, для распада гема для получения моноксида углерода, железа и биливердина. Биливердин быстро превращается в билирубин с помощью биливердинредуктазы (1). Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что индукция HO-1, индуцибельной изоформы HO, является важным эндогенным механизмом цитозащиты, а последующие продукты деградации гема могут опосредовать полезные эффекты, такие как антиоксидантные, противовоспалительные свойства и т. Д. (1) , Было также продемонстрировано, что индукция HO-1 снижает артериальное давление на нескольких моделях животных, включая спонтанную гипертензивную крысу (SHR) и экспериментальную реноваскулярную гипертензию, а также гипертензию, зависимую от ангиотензина II (2-10). Однако механизм, с помощью которого индукция HO-1 снижает кровяное давление, не была полностью проверена. Одним из возможных механизмов является снижение сосудистого сопротивления с помощью оксида углерода, управляемого НО (8, 9, 11). HO-1 также играет решающую роль в значительном ослаблении лечения ангиотензином II тубулоинтерстициальным повреждением и солеустойчивой гипертонией (6). Дополнительным возможным антигипертензивным процессом, связанным с индукцией HO-1, является антиоксидантная активность продуктов деградации гема. Известно, что реактивные виды кислорода (ROS) являются важным фактором в патогенезе гипертонии (12). Увеличенное производство ROS в мозге почек является ключевым компонентом ангиотензина II-зависимой гипертензии (13). Почечное продуцирование мозгового супероксида, вызванное инфузией ангиотензина II к модели животного, нормализуется с уменьшением артериального давления путем предварительной обработки индуктором HO-1 (7). Основным механизмом, с помощью которого индукция HO-1 уменьшает ROS, является образование билирубина, мощного антиоксиданта (14). Повышенные уровни билирубина могут предотвратить прессорные действия ангиотензина II за счет продувки супероксидных анионов в сосудистой сети (15), а также ингибировать активность NADPH-оксидазы (16) и протеинкиназы C (17), обе из которых опосредуют васкулярный сосуд, индуцированный ангиотензином II травмы (18).

Сообщалось, что у людей эффекты умеренно повышенного уровня билирубина в сыворотке являются сниженным риском развития болезни коронарной артерии и атеросклероза (19). Тем не менее, немногие исследования человека продемонстрировали взаимосвязь между уровнем билирубина в сыворотке и развитием гипертонии. В одном исследовании с небольшим испытуемым образцом уровень билирубина в сыворотке был ниже у 34 необработанных гипертензивных субъектов по сравнению с 272 нормотензивных и 89 пациентов с гипертонической болезнью (20). Уровень билирубина не отличался между нормотензивными и леченными гипертоническими субъектами (20).

В настоящем исследовании мы исследовали взаимосвязь между уровнем билирубина в сыворотке и частотой гипертонии у нормотензивных субъектов, которые прошли повторные регулярные проверки состояния здоровья. Мы также проанализировали данные в подгруппах, стратифицированных с возможными важными смешающими факторами, влияющими на уровни билирубина в сыворотке, такие как пол, функциональный статус печени и статус курения (21).

Это исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом. В течение 10 лет с сентября 1995 года по август 2005 года в амбулаторной клинике в Центре укрепления здоровья в Сеульской национальной университетской больнице в Сеуле, Корея, участвовали 3, 668 кандидатов в возрасте от 18 лет и старше, , Среди них мы выбрали 1 208 субъектов с систолическим артериальным давлением менее 120 мм рт.ст. и диастолическим артериальным давлением менее 80 мм рт.ст., которые не принимали никаких антигипертензивных препаратов при первом осмотре здоровья (рис.1). Отобранные предметы прошли проверку на работоспособность в 3 раза (диапазон: 2-12 раз) с интервалом 8 месяцев (диапазон 4-51 месяцев) в течение 129 месяцев.

Субъекты сами заполняли вопросники об их привычке курить, количестве, привычке к приему и истории медицинских заболеваний, таких как гипертония и сахарный диабет. Образцы крови для лабораторных испытаний были взяты после 12-часового поста. Следующая информация была получена из электронных медицинских записей, а также с вопросами об анкете: высота, вес, возраст, пол, история сахарного диабета, лекарство от сахарного диабета, история гипертонии, гипотензивное лекарство, артериальное давление, общий билирубин сыворотки, аланиновая трансаминаза (ALT), аспартатаминотрансфераза (AST), поверхностный антиген вируса гепатита B, поверхностное антитело против вируса гепатита B, антитело против вируса гепатита C, сывороточная глюкоза, сывороточный альбумин, сывороточная мочевая кислота, сывороточный холестерин, сывороточный триглицерид, сыворотка липопротеин высокой плотности (ЛПВП), С-реактивный белок, креатинин сыворотки и результаты анализа мочи с помощью щупа и микроскопии. Медицинская история и артериальное давление были также приняты, и физическое обследование было проведено врачами в центре укрепления здоровья. Артериальное давление измеряли один раз в сидячем положении после 5 минут отдыха с использованием ртутного сфигмоманометра. Систолическое давление измерялось, когда первый звук слышался в начале фазы I звука Короткова. Диастолическое давление измерялось с момента, когда звук не мог быть услышан в конце фазы IV звука Короткова. В некоторых случаях, таких как предметы с аортальной регургитацией, приглушение звука IV фазы Короткова продолжалось на самом низком уровне. В этом случае мы приняли диастолическое артериальное давление в начале фазы IV звука Короткова.

Мы определили новообразованную гипертензию как систолическое артериальное давление 140 мм рт.ст. или более, диастолическое артериальное давление 90 мм рт.ст. или более или недавно принятую антигипертензивную медицину. Мы также определили протеинурию как 2+ или более с помощью теста на определение уровня мочи и гематурии как 5 или более эритроцитов в образце спермой мочи, наблюдаемом с помощью световой микроскопии при 400-кратном увеличении. Мы определили дисфункцию печени как ALT 40 U / L или более или AST 40 U / L или более.

Пакет SPSS (SPSS версии 12.0, Чикаго, IL, U.S.A.) использовался для статистического анализа. Квинтильные значения билирубина в сыворотке у 1 208 субъектов составили 0,6 мг / дл, 0,8 мг / дл, 1,0 мг / дл и 1,1 мг / дл, и мы сгруппировали субъектов в соответствии с самым высоким значением квинтиля билирубина в сыворотке 1,1 мг / дл. Различия в пропорциях между предметными группами сравнивались по критерию Хи-квадрата Пирсона. Групповые различия для непрерывных переменных оценивали по t-критерию Стьюдента. Мы определили период события как продолжительность с даты первой проверки состояния здоровья до даты, когда испытуемые стали гипертензивными во время контрольной проверки (ов). Мы сравнили кумулятивную частоту гипертензии между билирубиновыми группами по критерию Лог-ранга. Чтобы определить, была ли категория билирубина ассоциирована независимо с частотой гипертонии, мы использовали модель пропорционального риска Кокса, скорректированную на сывороточный альбумин, и одномерные факторы риска развития гипертензии. Мы проверили нарушение предположения о пропорциональной опасности частичным остаточным графиком против времени для каждого ковариационного и логарифмически минус логарифмов (LML) для категориальных ковариатов, таких как билирубиновая группа. Средние значения остатков для ковариаций, включенных в модель Кокса, были равны нулю, а LML для каждой категориальной переменной была параллельной. Сообщается о двухсторонних значениях р, причем 0,05 принимается за уровень статистической значимости. Все данные показаны как среднее ± стандартное отклонение или частота на наблюдение.

Всего было зарегистрировано 605 мужчин и 603 женщин в возрасте 47,1 ± 9,0 лет. Группа 1 включала 908 субъектов, а группа 2 включала 300 субъектов. Частота самок была выше в группе 1, чем в группе 2. В группе 1 уровни среднего артериального давления, систолического артериального давления, сывороточного АЛТ, сывороточной мочевой кислоты, сывороточного альбумина и креатинина сыворотки были ниже, чем в группе 2 (таблица 1 ). Различия этих клинических параметров между двумя группами в основном объяснялись гендерным расхождением между группами, что подтверждается отсутствием этих различий после того, как субъекты были стратифицированы по полу. Нынешний уровень курения субъектов не отличался между группами. Не было различий в наличии поверхностной антигенетии вируса гепатита В и антител к вирусу против гепатита С. Частота дисфункции печени была незначительной, но не достоверно выше в группе 2, чем в группе 1.

Во время медицинских осмотров гипертония была развита у 229 из 1 208 субъектов (19,0%). Частота гипертонии была значительно выше в группе 1, чем в группе 2 (186/908 против 43/300, p = 0,018). Анализ Каплана-Мейера также показал, что кумулятивная частота гипертензии была выше в группе 1, чем в группе 2 (рис.2).

Подгруппа, у которой развилась гипертония, показала более высокие частоты мужского и сахарного диабета. Начальные значения возраста, среднего артериального давления, систолического артериального давления, диастолического артериального давления, креатинина сыворотки, глюкозы в сыворотке натощак, сывороточной мочевой кислоты, холестерина сыворотки, триглицеридов сыворотки, С-реактивного белка (CRP) и АСТ были выше, тогда как значения холестерина ЛПВП и билирубина в сыворотке были ниже у субъектов, у которых развилась гипертония, чем у нормотензивных субъектов (табл. 2). Группа Biliurbin 2 имела более низкий риск развития гипертонии, чем группа 1, после частичной или полной коррекции сывороточного альбумина и однофазных факторов. Относительный риск (RR) для развития гипертонии был на 29% ниже в группе 2, чем в группе 1 (таблица 3). Другими факторами риска развития гипертонии были более высокий возраст (год) (RR, 1,03 [доверительный интервал 95% (ДИ), 1,01-1,04], р

Разница кумулятивной частоты гипертензии по уровню билирубина была значительной в женской группе, но не в мужской группе (рис.3). У женщин РР для развития гипертензии составляла 0,39 (95% ДИ, 0,17-0,91, р = 0,028) в билирубиновой группе 2 по сравнению с билирубиновой группой 1 по модели пропорциональной опасности Кокса, скорректированной на сывороточный альбумин и независимые факторы риска возраста, тела индекс массы тела, систолическое артериальное давление, история сахарного диабета и уровень мочевой кислоты в сыворотке.

У субъектов с дисфункцией печени уровень билирубина не был связан с частотой гипертензии, тогда как у пациентов без дисфункции печени частота гипертензии была ниже в билирубиновой группе 2, чем в билирубиновой группе 1 (35/260 против 162/820, p = 0,022). Кумулятивная частота гипертензии у субъектов без дисфункции печени была также ниже в группе 2, чем в группе 1, но билирубиновая группа не была независимым фактором риска гипертонии по модели пропорциональной опасности Кокса.

Уровень билирубина не был связан с частотой гипертензии у курильщиков, тогда как у некурящих у билирубиновой группы 2 был более низкий риск гипертонии, чем у группы 1 (тест рангового теста, р = 0,023). У некурящих у RR для гипертонии в группе 2 была 0,53 (95% ДИ, 0,34-0,82, р = 0,005), скорректированная с независимыми факторами риска на гипертонию по сравнению с группой 1.

Концентрация билирубина в сыворотке зависит от пола, статуса курения, состояния поста, а также от болезненных состояний. В предыдущем докладе индивидуальные изменения концентрации билирубина в сыворотке крови из-за голодания составляли в среднем 0,18 мг / дл для женщин и 0,24 мг / дл для мужчин (значения голодания минус значения небывания) (22). Уровень билирубина в сыворотке ниже у женщин, чем у мужчин (22, 23) и ниже у курильщиков, чем у бывших курильщиков или некурящих (21, 23). В этом исследовании испытуемым было дано указание поститься не менее 12 ч перед взятием крови, и мы предположили, что уровни билирубина в сыворотке были измерены после аналогичного периода голодания среди испытуемых. Мы стратифицировали данные в соответствии с факторами пола, текущим курением и статусом дисфункции печени, чтобы устранить смешающие факторы, которые влияют на концентрацию билирубина в сыворотке.

У пациентов с более высоким уровнем билирубина наблюдалась более низкая частота гипертонии, чем у субъектов с более низким уровнем билирубина, особенно у женщин и у некурящих.

В животной гипертензивной модели с использованием гипербилирубинемических крыс Ганна, вливаемых ангиотензином II, повышение систолического артериального давления было заметно притуплено по сравнению с контролем у крыс-крыс (15). Окислительный стресс был ослаблен у крысы Ганна и в аортальных кольцах от крыс, которым вводили ангиотензин II, билирубином (15). Увеличение ROS было продемонстрировано у пациентов с SHR (24), DOCA-солевой гипертензией (25) и Dahl-чувствительными крысами (26), а также при гипертонии, вызванной ангиотензином II (27). У людей повышенное продуцирование супероксида и перекиси водорода было продемонстрировано у необработанных лиц с легкой и умеренной гипертонией. Эта аномалия может быть отменена путем контроля гипертонии с бета-блокаторами или ингибиторами АПФ (28). Таким образом, умеренная гипербилирубинемия может, по крайней мере частично, проявлять антигипертензивную роль путем тушения окислительного стресса (15).

Билирубиновая группа была фактором риска развития гипертензии только у некурящих. Билирубин является эндогенным антиоксидантом и разрушен ROS (14). Курение порождает свободные радикалы (29), которые могут потреблять антиоксидант сыворотки, билирубин и усиливать активность UDP-глюкуронилтрансферазы (30), которая обратно пропорциональна концентрации билирубина в сыворотке. Курение также повышает кровяное давление и жесткость аорты у людей (31). Таким образом, антиоксидантный эффект билирубина может быть снижен при более высоком уровне свободных радикалов, вызванных курением в настоящее время, и потенциальная антигипертензивная способность билирубина также может быть уменьшена. В этом исследовании частота курения у мужчин была намного выше, чем у женщин, что является возможным объяснением того, почему связь между билирубином и заболеваемостью артериальной гипертензией была очевидна только у женщин. Другим возможным объяснением различного эффекта билирубина на развитие гипертензии между полами является разность пола активности НО для стресса. Травма и кровоизлияние удвоили экспрессию печени H-1 у самок крыс по сравнению с самцами крыс (32).

У субъектов с дисфункцией печени было больше факторов риска развития гипертензии, таких как более высокий ИМТ, более высокая частота сахарного диабета и более высокий уровень гиперурикемии по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени (данные не показаны). Билирубиновый эффект на развитие гипертонии, возможно, был перегружен теми факторами риска у пациентов с дисфункцией печени. У субъектов с нормальной функцией печени эффект билирубина на гипертонию не был последовательным и зависел от конкретного критерия билирубина. Критерий 0,9 мг / дл был значительным (данные не показаны), но 1,1 мг / дл не было фактором риска гипертонии. Таким образом, могут быть некоторые другие статистические или клинические факторы, когда мы ограничиваем группу пациентами с нормальной функцией печени.

В качестве контрольной точки для выявления риска сердечно-сосудистых заболеваний был предложен уровень билирубина в сыворотке 10 мкМ / л, но в других исследованиях были предложены другие точки среза (19). В этом исследовании уровень билирубина в сыворотке крови, назначенный для выявления риска гипертонии, составлял 1,1 мг / дл. Казалось, что соответствующий уровень билирубина для дифференциации риска гипертонии может быть различным в клинических ситуациях, потому что билирубиновая группа с критерием 0,9 мг / дл у некурящих не является также независимым фактором риска заболеваемости гипертензией, которая была ниже чем критерий 1,1 мг / дл для всех субъектов (данные не показаны). Это означает, что относительно низкий уровень билирубина будет достаточным для защиты развития гипертонии у пациентов с более низким риском развития гипертонии.

Это исследование имело несколько ограничений. Во-первых, кровяное давление измеряли только один раз в сидячем положении, используя ртутный сфигмоманометр. Мы задавали вопросы о курящей привычке, продолжительности курения и количестве курения, но могли получать информацию о привычке к курению (текущий курильщик или некурящий курильщик) по разумной цене среди испытуемых. Поэтому мы не смогли проанализировать влияние продолжительности и количества курения на развитие гипертонии. Хотя испытуемым было предложено поститься не менее 12 ч перед анализом крови, мы не подтвердили точный период голодания до измерения концентрации билирубина в сыворотке. Мы использовали единицу мг / дл для концентрации билирубина в сыворотке, хотя единицы СИ (мкМ / л) более информативны и лучше способны различать уровни билирубина в сыворотке в физиологическом диапазоне (19). У нас не было информации о возрасте при менопаузе и заместительной терапии эстрогенами у женщин, которые могут повлиять на развитие гипертонии. Но средний возраст самки не отличался между двумя группами билирубина (р = 0,072), а число женщин в возрасте более 47 лет, что является средним возрастом при менопаузе у корейских женщин (33), не отличалось между группами билирубина , либо (p = 0,086). У более молодых испытуемых в возрасте менее 50 лет RR для развития гипертензии составляла 0,605 (95% ДИ, 0,372-0,984, p = 0,043) в билирубиновой группе 2 по сравнению с билирубиновой группой 1 и у более старых субъектов в возрасте 50 лет и более, RR для развития гипертонии не различался между группами билирубина (p = 0.299). Хотя мы не могли гарантировать, что менопауза и заместительная терапия эстрогенами смешивают факторы с зависимостью между группой билирубина и частотой гипертензии у более старых субъектов, эффект билирубина на гипертонию был, по крайней мере, значимым у молодых пациентов.

В заключение, умеренное увеличение в физиологическом диапазоне концентрации билирубина в сыворотке было отрицательно коррелировано с частотой гипертензии у пациентов с нормальным кровяным давлением. Влияние билирубина на развитие гипертонии было более очевидным у женщин и у некурящих.

Выбор предметов исследования.

Вероятность нормотензии у субъектов. Группа 1, субъекты с начальным билирубином менее 1,1 мг / дл; Группа 2, субъекты с исходным билирубином 1,1 мг / дл и более. Число под графиком, номер объекта в данный период.

Вероятность нормотензии по признаку пола. Группа 1, субъекты с начальным билирубином менее 1,1 мг / дл; Группа 2, субъекты с исходным билирубином 1,1 мг / дл и более. (A) Анализ Каплана-Мейера у женщин. (B) Анализ Каплана-Мейера у мужчин. Число под графиком: количество предметов в данный период.

Базовые характеристики субъектов

Группа 1, субъекты с билирубином менее 1,1 мг / дл при первоначальном обследовании; Группа 2, субъекты с билирубином 1,1 мг / дл и более при первоначальном обследовании; ИМТ, индекс массы тела. MBP, среднее артериальное давление; SBP, систолическое артериальное давление; DBP, диастолическое артериальное давление; ALT, аланиновая трансаминаза; AST, аспартатаминотрансфераза; Поверхностный антиген HBV, поверхностный антиген вируса гепатита B; Анти-HBs-антитело, антивирусное антитело против вируса гепатита B; Антитело против HCV, антитело против вируса гепатита С; дисфункция печени, субъекты с ALT 40 U / L или более или AST 40 U / L или более; HDL-C, холестерин липопротеинов высокой плотности; протеинурия, белок мочи 2+ или более с помощью теста щупа; гематурия, моча RBC 5 или более / HPF путем микроскопического исследования (× 400).

Одномерные факторы риска развития гипертонии во время последующего обследования

Группа 1; субъекты с билирубином менее 1,1 мг / дл при первоначальном обследовании; Группа 2; субъектов с билирубином 1,1 мг / дл или более при первоначальном обследовании. ИМТ, индекс массы тела; MBP, среднее артериальное давление; SBP, систолическое артериальное давление; DBP, диастолическое артериальное давление; ALT, аланиновая трансаминаза; AST, аспартатаминотрансфераза; Поверхностный антиген HBV, поверхностный антиген вируса гепатита B; Анти-HBs-антитело, антивирусное антитело против вируса гепатита B; Антитело против HCV, антитело против вируса гепатита С; дисфункция печени, субъекты с ALT 40 U / L или более или AST 40 U / L или более; HDL-C, холестерин липопротеинов высокой плотности; протеинурия, белок мочи 2+ или более с помощью теста щупа; гематурия, моча RBC 5 или более / HPF путем микроскопического исследования (× 400).

Пропорциональный анализ риска Кокса для факторов риска развития гипертонии во время последующего обследования

* Частично скорректированы с возрастом, полом, дисфункцией печени и сывороточным альбумином; † Полностью скорректированы с возрастом, полом, сахарным диабетом, ИМТ, систолическим артериальным давлением, диастолическим артериальным давлением, сывороткой мочевой кислотой, холестерином в сыворотке, холестерином HDL в сыворотке, триглицеридом сыворотки, CRP, креатинином сыворотки, группой билирубина 1: субъекты с билирубином менее 1,1 мг / дл при первоначальном обследовании, Билирубинская группа 2: субъекты с билирубином 1,1 мг / дл и более при начальном обследовании.



Источник: rupubmed.com


Добавить комментарий